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随着中药科学技术的发展以及中药制剂规模化、专业化的不断提高，科学技术、生产设备、科研成果在中药制剂中的应用，诸多中药企业在实际生产过程中，出现产品生产不顺畅、生产效率低、质控简单等现状，已成为阻碍中药企业的发展瓶颈。2021年4月，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《已上市中药药学变更研究技术指导原则》。该指导原则符合中药制剂变更研究特点和规律，有利于促进中药高质量发展。
变更指导原则的出台实施，为中药企业技术革新、解决实际的生产问题提供了技术指导和政策支持，但原则实施多年，国内一些中药生产企业对变更政策理解与技术研究把握不到位，变更研究过程中走了弯路、出现偏差，急需走出困惑。成都普思生物专注于中药新药研发、上市产品变更技术研究多年，为此积累对变更研究经验与对政策的理解，并分享，希望能为中药企业排扰解难，具体如下：
一、中药制剂变更目的
随着产品研究和认知的深入，完善生产工艺、质量控制、使用等方面内容和要求。
适应生产转移、设备变更以及生产规模变化的要求，生产出符合质量设计要求的产品。
提高生产效率、降低生产成本。
使工艺更简单、流畅，适应自动化、智能化生产需要。
适应劳动保护、环境保护等要求的不断提高。
以及质量控制理念和管理方式的改变，使生产工艺的可行性、可控性和合理性不断提高等。
二、变更类别划分
基于风险管理的理念，并结合中药变更特点，划分为三类，即重大变更、中等变更和微小变更。重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更；中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更；微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。
三、变更项目
变更项目包括变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地等。
四、物质基础研究内容
对于中药复方或单方制剂，药用物质基础研究内容一般包括但不限于出膏率( 干膏率) 、浸出物、指纹图谱( 特征图谱) 以及多种成分含量的比较。有效成分或有效部位制成的制剂、特殊制剂、外用制剂必要时应提供吸收利用相关的研究资料。研究者也可根据变更的实际情况确定相关研究内容，并秉承科学严谨的态度开展研究工作。
五、申报形式
属于重大变更的，以补充申请方式申报，应当经国务院药品监督管理部门批准后实施；中等变更在实施前，报省级药品监管部门备案；微小变更在年度报告中报告。
六、技术资料要求
药品上市许可持有人应根据所申请事项，按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。
1、药品注册证书及其附件的复印件
包括申报药品历次获得的批准文件及其附件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批准通知书（批件）、变更备案件、药品标准制修订件等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件（原料、辅料和内包材供应商如有在国家药审中心原辅包备案平台登记为“A”的截图证明）。
2、证明性文件
境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照复印件（如该品种委托其他企业生产，需提供委托企业和受托企业生产许可证委托和受托变更记录）。
3、检查相关信息
包括药品研制情况信息表、药品生产情况信息表、现场主文件清单、质量标准、生产工艺、标准复核意见以及检验报告。
4、立题目的和依据
需要详细说明药品变更的目的和依据。
5、修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明
包含国家药品监督管理部门批准上市以来历次变更说明书的情况说明，现行最新版说明书样稿。
6、修订的药品标签样稿，并附详细修订说明
7、药学研究资料
（1）变更生产工艺
①变更的原因、具体情况，说明变更的必要性和合理性。
②变更工艺资料，包括变更前后对比研究资料和变更后工艺研究资料、验证资料、批生产记录等。
③变更前后质量对比研究资料。
口服固体制剂应重点说明对药物的溶化性、溶散时限或崩解时限的影响。
提取的单一成份或提取物制成的制剂，应重点关注变更对溶出度的影响。
④变更后连续生产的3批样品的自检报告书。
⑤提供6个月加速及长期稳定性研究资料。
⑥变更前后药品稳定性对比研究资料。
⑦对变更后产品持续按照稳定性试验方案进行长期稳定性考察，考察结果在年报中报告的承诺（承诺还应包括“如有异常情况及时上报”的内容）。
（2）变更制剂处方中的辅料
①变更的原因、具体情况，说明变更的必要性和合理性。
②变更前后辅料相关情况说明及其质量标准。
③制剂处方研究资料。
④变更所涉及的生产工艺研究与验证资料、批生产记录等。
⑤变更前后质量对比研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
⑥变更后连续3批样品的自检报告书。
⑦提供6个月加速及长期稳定性研究资料。
⑧变更前后药品稳定性对比研究资料。
对变更后产品持续按照稳定性试验方案进行长期稳定性考察，考察结果在年报中报告的承诺（承诺还应包括“如有异常情况及时上报”的内容）。
⑨变更用于儿童的矫味剂、香精、色素等药用辅料，提供安全性研究资料。
⑩外用制剂等根据制剂特点进行非临床刺激性、过敏性等研究资料。
?修订完善的说明书、标签。
（3）变更规格或包装规格
①变更的原因、具体情况，说明变更的必要性和合理性。
②变更所涉及的生产工艺研究与验证资料、批生产记录等。
③变更前后质量对比研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
④变更后连续生产的3批样品的自检报告书。
⑤提供6个月加速及长期稳定性研究资料，并提供与原规格药品进行稳定性对比的研究资料。
仅为装量规格的变更、不变更处方工艺、包装材料，应进行稳定性分析，酌情进行稳定性研究。
涉及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素，需提供稳定性研究资料。
⑥对变更后产品持续按照稳定性试验方案进行长期稳定性考察，考察结果在年报中报告的承诺（承诺还应包括“如有异常情况及时上报”的内容）
⑦修订完善的说明书、标签。
（4）变更注册标准
①注册标准变更的原因及详细变更情况。
②注册标准变更相关的研究资料，以及变更前后的对比研究资料。
增加或改变分析方法，提供方法学研究资料以及变更前后比较研究资料。
变更检查项中相关物质的规定限度或变更含量限度或范围，提供变更的依据，如：临床研究用样品的测定数据、上市以来药品的检测数据等，同时提供相关的安全性研究资料或文献资料等。
③变更前后的质量标准。
④连续3批样品的自检及复核检验报告书。
⑤稳定性研究资料。
⑥对变更后产品持续按照稳定性试验方案进行长期稳定性考察，考察结果在年报中报告的承诺（承诺还应包括“如有异常情况及时上报”的内容）。
（5）变更包装材料和容器
①说明包装材料和容器变更的原因，并详细描述变更后的包装材料和容器情况。列出变更后包装材料和容器的质量标准 （如新增包材供应商，需提供其营业执照、生产许可证、物料授权使用书、国家药审中心原辅包备案平台登记为“A”的截图证明、发票、购货合同等复印件）
②变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究资料，包材的等同性/可替代性研究资料。
③根据品种情况提供包材相容性研究资料，并提供持续考察相容性的承诺。
④包装密封性研究资料。
⑤包装工艺验证资料。
⑥变更后连续3批样品的自检报告书。
⑦变更前后两种包材或容器中的药品在不同包装条件下的6个月加速及长期稳定性试验资料（变更后暂定药品有效期为：申报材料时稳定性（加速和和长期）研究数据+12个月，企业需待暂定有效期的稳定性考察结束后方可再次申请延长药品有效期）（如出现超过变更前药品规定的有效期的情形，企业应按药品有效期变更备案提交申请）。
⑧变更前后药品稳定性对比研究资料。
⑨对变更后产品持续按照稳定性试验方案进行长期稳定性考察，考察结果在年报中报告的承诺（承诺还应包括“如有异常情况及时上报”的内容）。
⑩修订完善的说明书、标签。
（6）变更有效期或贮藏条件
①变更的原因、具体情况，说明变更的必要性和合理性。
②按照确定的稳定性试验方案对3批药品进行稳定性研究的资料。
③稳定性研究期间药品的质量控制项目和试验方法、生产工艺、制剂处方、内包材、贮藏条件是否发生变更的说明。
④三批成品检验报告单（全检验）。
⑤修订完善的说明书、标签。
8、药理毒理研究资料
9、临床研究资料
根据临床相关变更事项的类别，提供以下临床研究资料和/或文献资料。
变更事项需临床试验数据提供支持依据的，应先申请临床试验，提供拟进行临床试验的计划和方案。
拟同时申请减免临床试验的，需要提供既往开展的循证等级较高、质量较好的临床研究资料（如有，需提供完整的临床研究总结报告），支持申请事项的相关国内外文献资料，其他支持性证据及相关证明性文件。
10、产品安全性相关资料综述
产品安全性相关资料包括上市后安全性研究及相关文献资料，国家不良反应监测中心反馈的不良反应数据，企业自发收集到的不良反应数据，相关临床研究、临床应用、文献报道等，以及境内外各种渠道收集到的关于本品不良反应的详细情况等。
产品安全性相关资料综述，指根据变更内容对以上安全性相关资料进行总结，为变更提供支持性证据。
11、国家药品监管部门规定的其他资料。
（1）已上市中药变更的研究需采用能代表生产实际情况的样品。生产工艺验证工作需采用生产规模的样品。变更前后药品质量比较研究，采用变更前连续3批样品和变更后连续3批样品进行。
（2）验证资料需提供验证方案、验证报告及验证批记录。
（3）注射剂品种需提供不少于6个月的稳定性研究资料。
（4）药学研究资料中涉及稳定性数据研究的，需提交经批准的稳定性试验方案及各取样点的检验报告单。持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：
①每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；
②相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；
③检验方法依据；
④合格标准；
⑤容器密封系统的描述；
⑥试验间隔时间（测试时间点）；
⑦贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；
⑧检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。
（5）稳定性研究报告应包括以下内容：
①供试药品的品名、规格、剂型、批号、批产量、生产者、生产日期和试验开始时间。并应说明原料药的来源和执行标准。
②稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。应明确包装/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。
③稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。
④在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格的方式提交，并附相应的图谱。
⑤检测的结果应如实申报，不宜采用“符合要求”等表述。检测结果应该用每个制剂单位含有有效成份的量（或有效成份标示量的百分数），如μg，mg，g等表述，并给出其与0月检测结果比较的变化率。如果在某个时间点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其相对标准偏差（RSD）。
⑥应对试验结果进行分析并得出初步的结论。
（6）如企业涉及委托项目，需提供受托方资质、委托方对受托方的评估报告及双方签署的委托合同。
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